miRNAs在脊髓损伤中作用

　　摘要: 随着世界各国经济水平的发展，脊髓损伤发生率呈现逐年增高的趋势。脊髓损伤是脊柱损伤最严重的并发症，往往导致损伤节段以下肢体严重的功能障碍。脊髓损伤不仅会给患者本人带来身体和心理的严重伤害，还会对整个社会造成巨大的经济负担。由于脊髓损伤所导致的社会经济损失，针对脊髓损伤的预防、治疗和康复已成为当今医学界的一大课题。而基因表达的改变在脊髓损伤中起到了重要作用,mi RNAs可以调控转录后所有基因的表达,所以mi RNAs是脊髓损伤中一个很具有研究价值的研究对象。mi RNAs是20-25碱基组成的非编码RNA,通过与靶m RNAs 3‘UTR结合下调其表达实现的对m RNA翻译进程的调控。mi RNAs与中枢神经系统的发育、功能和疾病有密切关系。

　　1.简介

　　MicroRNA (miRNA) 是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的小RNA，其在细胞内具有多种重要的调节作用。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。这种复杂的调节网络既可以通过一个miRNA来调控多个基因的表达，也可以通过几个miRNA的组合来精细调控某个基因的表达。据推测，miRNA调节着人类三分之一的基因。最近的研究表明大约70 %的哺乳动物miRNA 是位于TUs区( transcriptionunits , TUs ) ( Rodriguez et al ,2004) , 且其中大部分是位于内含子区( Kim &Nam , 2006) 。一些内含子miRNA 的位置在不同的物种中是高度保守的。miRNA 不仅在基因位置上保守, 序列上也呈现出高度的同源性(Pasquinelli etal , 2000 ; Ruvkun et al , 2001 ; Lee & Ambros ,2001) 。miRNA 高度的保守性与其功能的重要性有着密切的关系。miRNA 与其靶基因的进化有着密切的联系, 研究其进化历史有助于进一步了解其作用机制和功能。

micro RNA

　　2.对脊髓损伤的作用方式

　　microRNA-RISC对靶基因mRNA的作用主要取决于它与靶基因转录体序列互补的程度，有三种方式。

　　第一种是切断靶基因的mRNA分子——miRNA与靶基因完全互补结合，作用方式和功能与siRNA非常相似，最后切割靶mRNA。在植物中，大部分miRNA都以这种方式，靶基因mRNA断裂后，无poly(A)的分子的3‘ 端加上多个U并很快降解，含poly(A)的分子能稳定存在一段时间(如拟南芥miR-171)。在植物中目前有一个miRNA和3个潜在的目标靶基因完全互补(这些scarecrow 基因编码潜在的转录因子)，尽管还不清楚这些基因是否就是miRNA的目标靶，这仍是第一次发现miRNA 和其潜在的目标靶完全互补，也提示miRNA可能包含和siRNA类似的作用方式。

　　第二种是抑制靶基因的翻译——作用时与靶基因不完全互补结合，进而阻遏翻译而不影响mRNA的稳定性，这种miRNA是目前发现最多的种类(如线虫lin-4)。而在植物中极少数的miRNA通过此方式来抑制靶基因。

　　第三种是结合抑制——具有以上两种作用模式：当与靶基因互补结合时，直接靶向切割mRNA;当与靶基因不完全结合时，起调节基因表达的作用。 [1]

　　3.在脊髓损伤中的作用研究进展

　　研究发现在成年大鼠脊髓挫伤(SCI)后,大量miRNAs在表达上发生了以前未知的变化,这些改变可分为3类:

　　(1)损伤后增多,

　　(2)损伤后减少,

　　(3)在早期增多,在晚期逐渐减少。

　　生物信息学分析表明,在SCI后改变的miRNAs的潜在靶点包括编码参与炎症、氧化和凋亡的基因,这些基因在脊髓损伤的发病机制中起着重要调控作用。研究表明miRNAs的异常表达可能与SCI的发病机制有关,是SCI后评估病情的标志以及治疗干预的潜在靶点。

　　基因表达的改变在脊髓损伤中起到了重要作用,mi RNAs可以调控转录后所有基因的表达,所以mi RNAs是脊髓损伤中一个很具有研究价值的研究对象。mi RNAs是20-25碱基组成的非编码RNA,通过与靶m RNAs 3‘UTR结合下调其表达实现的对m RNA翻译进程的调控。mi RNAs与中枢神经系统的发育、功能和疾病有密切关系。脊髓损伤后mi RNAs通过调节中性粒细胞和炎性反应通路在炎性应答中起到了重要作用;mi RNAs在细胞凋亡中表现出了复杂的功能,其表达的改变可能同时刺激和抑制凋亡;mi RNAs可通过增强星形胶质细胞肥大和调节胶质瘢痕的进程;mi RNAs的下调可能通过促进轴突靶向作用、神经元存活和轴突生长来促进损伤脊髓部位再生进程。目前脊髓损伤仍是现代医学的难题,对神经系统疾病中mi RNAs作用的研究,为脊髓损伤治疗提供了一种新的治疗方案,也是将来研究中的热点。

　　4.展望

　　miRNA在细胞分化，生物发育及疾病发生发展过程中发挥巨大作用，越来越多的引起研究人员的关注。随着对于miRNA作用机理的进一步的深入研究，以及利用最新的例如miRNA芯片等高通量的技术手段对于miRNA和疾病之间的关系进行研究，将会使人们对于高等真核生物基因表达调控的网络理解提高到一个新的水平。这也将使miRNA可能成为疾病诊断的新的生物学标记，还可能使得这一分子成为药靶，或是模拟这一分子进行新药研发，这将可能会给人类疾病的治疗提供一种新的手段。