The Lancet: 奥达那替尼治疗绝经后骨质疏松症

背景: 组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib可减少骨吸收，同时保持骨形成。先前的研究表明，odanacatib可提高骨量低的绝经后妇女的骨矿物质密度。

实验目的: 我们旨在研究奥达那替尼降低绝经后骨质疏松妇女骨折风险的功效和安全性。

实验方法: 长期Odanacatib骨折试验(LOFT)是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照，事件驱动的研究，涉及40个国家的388个门诊诊所。符合条件的受试者是至少65岁的女性，绝经后5年或更长时间，股骨颈或总髋骨矿物质密度T分数在-2·5和-4·0之间(如果以前没有影像学上的椎骨骨折或在此之间)。 -1·5和−4·0伴有先前的椎体骨折。先前有髋部骨折，多于一个椎骨骨折，或在整个髋部或股骨颈的T值低于-4·0的女性，除非她们不能或不愿意使用批准的骨质疏松症治疗，否则不符合资格。参与者被随机分配(1：1)口服奥达卡替尼(每周一次50毫克)或匹配的安慰剂。在对先前的影像学椎骨骨折进行分层后，使用交互式语音识别系统进行随机分组，并对研究参与者，研究人员及其工作人员和赞助人员进行掩盖治疗。如果该研究在5年的双盲治疗之前完成，则同意的参与者可以参加一项双盲扩展研究(LOFT扩展)，并从随机分配开始连续进行长达5年的原始治疗。主要终点是通过基线，第6和12个月(每年)收集的X光片评估的椎骨骨折发生率，在参加最终研究的受试者中，可以通过基线和至少一个其他时间点获得可评估的X射线照片，并根据临床病史和X射线照片判断髋骨和非椎骨骨折是骨质疏松的结果。在接受至少一剂研究药物的参与者中评估安全性。裁定的心血管安全终点指标是心血管死亡，心肌梗塞或中风以及新发房颤或扑动的综合结果。还评估了个体心血管终点和死亡。LOFT和LOFT Extension已注册 根据临床病史和X线照片判断，因骨质疏松而判定为髋部和非椎骨骨折。在接受至少一剂研究药物的参与者中评估安全性。裁定的心血管安全终点指标是心血管死亡，心肌梗塞或中风以及新发房颤或扑动的综合结果。还评估了个体心血管终点和死亡。LOFT和LOFT Extension已注册 根据临床病史和X线照片判断，因骨质疏松而判定为髋部和非椎骨骨折。在接受至少一剂研究药物的参与者中评估安全性。裁定的心血管安全终点指标是心血管死亡，心肌梗塞或中风以及新发房颤或扑动的综合结果。还评估了个体心血管终点和死亡。LOFT和LOFT Extension已注册 和新发房颤或扑动。还评估了个体心血管终点和死亡。LOFT和LOFT Extension已注册 和新发房颤或扑动。还评估了个体心血管终点和死亡。

实验结果: 在2007年9月14日至2009年11月17日之间，我们随机分配了16071名可评估的患者进行治疗：odanacatib为8043，安慰剂为8028。中位随访36·5个月(IQR 34·43–40·15)后，4,297名接受奥达卡替尼治疗的女性和3960名接受安慰剂的女性参加了LOFT扩展治疗(总中位随访47·6个月，IQR 35.45) –60·06)。在LOFT中，奥达卡替尼与安慰剂的主要结局累积发生率是：椎骨骨折3·7%(251/6770)对7·8%(542/6910)，危险比(HR)0·46，95%CI 0 ·40-0·53;髋部骨折0·8%(65/8043)对1·6%(125/8028)，0·53、0·39-0·71;非椎骨骨折的发生率为5·1%(412/8043)对6·7%(541/8028)，0·77、0·68-0·87;全部p <0·0001。奥达那替尼与安慰剂的主要结局累积发生率的LOFT加LOFT扩展综合结果为：放射影像性椎体骨折4·9%(341/6909)对9·6%(675/7011)，HR 0·48、95%CI 0·42-0·55;髋部骨折1%(1/8%)(86/8043)对2%(0/8%(162/8028))，0·52、0·40-0·67;非椎骨骨折的发生率分别为6·4%(512/8043)和8·4%(675/8028)，0·74、0·66-0·83;全部p <0·0001。在LOFT中，odanacatib组的8043名患者中有273名(3·4%)发生了心血管死亡，心肌梗塞或中风的复合心血管终点，而安慰剂组的8028名中有245名(3·1%)(HR 1· 12，95%CI 0·95-1·34; p = 0·18)。odanacatib组8043例患者中有112例发生新的房颤或扑动(1·4%)，而安慰剂组8028例中有96例(1·2%)(HR 1·18，0·90–1·55 ; p = 0·24)。Odanacatib与中风风险增加相关(1·7%[136/8043] vs 1·3%[104/8028]，HR 1·32、1·02-1·70;p = 0·034)，但不是心肌梗塞(0·7%[60/8043] vs 0·9%[74/8028]，HR 0·82、0·58-1·15; p = 0·26 )。全因死亡率的HR为1·13(5·0%[401/8043] 对 4·4%[356/8028]，0·98-1·30; p = 0·10)。 包括LOFT扩展，与安慰剂组相比，odanacatib组患者发生心血管死亡，心肌梗塞或中风的情况明显多于安慰剂组(401 [5·0%] 8043 和 343 [4·3%] 8028) ，HR 1·17，1·02-1·36; p = 0·029，中风(2·3%[187/8043] vs 1·7%[137/8028]，HR 1·37，1 ·10-1·71; p = 0·0051)。

结论: 在绝经后骨质疏松症妇女中，Odanacatib降低了骨折的风险，但与心血管事件(特别是中风)的风险增加相关。根据收益与风险之间的总体平衡，研究的发起人决定他们将不再寻求开发奥达卡替尼治疗骨质疏松症。

原始出处: Odanacatib for the treatment of postmenopausal osteoporosis: results of the LOFT multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial and LOFT Extension study

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